熬夜已經成為信息時代當下的新生態。現代年輕人的“朋克養生”，就是熬最晚的夜，敷最貴的面膜，然而睡眠不足導致精神不振、記憶力減退、焦慮，可不是一片昂貴的面膜可以修復的。當熬夜和作息失調成為一種習慣，更會造成人體生物鐘紊亂，從而加速衰老。如今快節奏的現代生活使越來越多的人群中出現晝夜顛倒的作息，人們對於逆轉生物鐘失調的需求也逐漸增加。對此，科學研究表明，補充NMN和NAD+是逆轉生物鐘失調所致損傷的最有效途徑之一。
以往的研究認為睡眠不足主要會影響神經系統的功能，而美國哈佛醫學院的神經科學家們於2020年6月4日在Cell雜誌上發表的一項研究結果卻顛覆了人們的固有認知。該項研究發現，缺少睡眠會使果蠅腸道內活性氧累積，導致果蠅死亡，而使用包括NAD+在內的抗氧化劑中和這些活性氧後，果蠅就算不睡覺也能存活。
機體的生存需要睡眠。剝奪睡眠導致的腸道ROS累積會導致動物死亡；使用抗氧化劑中和提高睡眠剝奪果蠅的生存率
果蠅的睡眠時間與人類兒童相似，每天需要10-12小時的睡眠，研究者因此選擇果蠅作為研究睡眠模式的動物。本研究使用了兩組基因改造後能使神經元表達一種抑制睡眠的溫敏蛋白的果蠅。研究者將一組果蠅置於29°C 的環境中，在相對較高的溫度下，該蛋白誘會發神經元保持活性，從而阻斷果蠅的睡眠。作為對照組的另一組果蠅置於21°C的環境，保持正常睡眠。研究發現處於29°C環境下連續10天沒有睡眠的一組中果蠅的死亡率激增，直到20天時果蠅全部死亡，而對照組的果蠅能夠存活40天左右。
果蠅不睡覺的第10天，果蠅腸道活性氧水平累積達到高峰
為了探究果蠅的死亡率在第10天左右激增的原因，研究者開始尋找誘發其機體細胞損傷的標誌物。他們發現，睡眠缺失的果蠅機體腸道中會存在ROS的明顯積累，ROS作為一種高度活性的含氧分子，在大多數情況下會破壞細胞中的DNA和其它組成部分的功能，從而誘發細胞死亡。研究者表示，ROS的積累在果蠅睡眠缺失的10天左右會達到高峰；恢復睡眠後，果蠅腸道中ROS的水平就會下降。另有其它實驗結果表明，只有在長期沒有睡眠的動物機體腸道中才會出現ROS累積，而腸道就是這種致死性ROS的主要來源。
生物體在正常的呼吸、代謝和免疫防禦過程中可以產生活性氧，而活性氧攜帶的不平衡的氧會造成DNA氧化損傷，可能會使DNA發生斷裂、突變，從而嚴重影響遺傳信息的正常轉錄、翻譯。此外，活性氧對生物膜的損傷也不容忽視，它能使生物膜的完整性被破壞、影響其功能與抗原特異性，導致廣泛性損傷和病變。所以，活性氧過度累積，且沒有抗氧化酶清除的情況下，就會變得極其危險，對細胞造成致命的損傷。
科學家們猜想，使用抗氧化劑中和這些活性氧能夠拯救這些睡眠不足的果蠅。為此，研究者測試了多種具有抗氧化特性能夠有效中和ROS的化合物，最後確定了11種化合物，當作為膳食補充劑對果蠅給藥時，就能讓睡眠不足的果蠅擁有正常或近乎正常的壽命；這些化合物包括褪黑素、硫辛酸和NAD+，它們能夠有效地清除果蠅腸道內的活性氧。
攝入NAD等抗氧化酶後，果蠅腸道內的活性氧被中和
這一發現表明，在NAD+等抗氧化酶攝入的條件下，缺乏睡眠帶來的損傷能夠得到緩解。“這些結果非常令人興奮，首次提出預防嚴重的抗氧化失衡可以替代果蠅的睡眠。我相信這將對理解睡眠功能和睡眠限制的病理生理學方面帶來一系列新的突破。” 美國威斯康星醫學院的神經學與細胞生物學教授Carol Everson 在接受《知識分子》採訪時評論說。
美國西北大學的一項研究也從另一角度演示了提升NAD+水平對改善生物鐘的效用。研究者表明，BMAL1蛋白在調整生物節律的過程中發揮著重要的作用，它能在白天促進人體各種蛋白質的表達，其中包括PER2蛋白。而PER2蛋白會抑制BMAL1的活性，直到二者“同歸於盡”，BMAL1再恢復工作，形成一個循環。NAD+作為Sirtuins蛋白的底物，能夠提升SIRT1的活性，SIRT1則能加速PER2蛋白的分解，從而減輕PER2對BMAL1的抑製作用。
NAD+水平的提高減輕了PER2蛋白對BMAL1蛋白活性的影響
研究者使用Sirt1基因被敲除的小鼠來測試這一機制是否真實存在，實驗中發現SIRT1的缺失引起了PER2蛋白的累積，而補充NMN後，小鼠體內的PER2水平明顯下降，BMAL1活性大幅提升。該研究的成果為我們展示了改善生物鐘的一個突破口。此外，研究者還發現讓老年小鼠長期攝入NR後，增加的NAD +水平促進了小鼠體內BMAL1蛋白的染色質結合和轉錄激活，提高了線粒體呼吸效率與夜晚活動水平。這些結果揭示了NAD +對衰老的代謝和晝夜節律系統的正面影響。
越來越多的研究指出，不健康的作息和生物鐘能導致代謝紊亂和多種慢性疾病，而隨著病理學生理學等方面的突破，研究者們也逐漸研發出了應對的方法，補充NMN從而提高NAD+水平即是策略之一。本文科普NAD+對於的緩解生物鐘失調所致不良後果的作用，並不是提倡“安全”地熬夜，而是旨在為有失眠等作息問題的人群提供一種可能的解決方法，使他們能提高睡眠質量和健康水平。
參考文獻：[1] Levine, Daniel C. et al. NAD+Controls Circadian Reprogramming Through PERE2 NuclearTranslocation To Counter Aging ". Molecular Cel, vol78, no. 5, 2020, pp.835-849.e7.Elsevier BV, doi :10.1016/j.molcel.2020.04.010.Accessed 28June 2020.
[2] Vaccaro et al., Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut,Cell (2020),https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049
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